Browsing by Author "李欣穎"

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    降低Aβ聚集導致阿茲海默氏症之新穎甘草查爾酮A與香豆素之衍生物的藥物開發
    (2017) 李欣穎; Lee, Shin-Ying
    阿茲海默氏症(Alzheimer's disease，簡稱AD)，是老年癡呆症中最普遍的類型，臨床症狀包括漸進性認知功能下降以及長期記憶損傷。阿茲海默氏症的病理特徵主要可分為細胞外β-澱粉樣蛋白(β-Amyloid，簡稱Aβ)聚集形成的澱粉樣蛋白斑塊(Amyloid plaque)，以及細胞內過度磷酸化tau蛋白形成的神經纖維纏結(Neurofibrillary tangles，簡稱NFTs)。Aβ斑塊造成神經細胞死亡的途徑包括氧化壓力提升、細胞外毒性、能量耗損以及細胞凋亡等，因此新Aβ聚集抑制劑的開發對於阿茲海默氏症的治療十分重要。甘草查爾酮A (Licochalcone A)及香豆素(Coumarin)為來自植物的天然化合物，具增強粒線體新生及/或抗氧化的功能。為了改善甘草查爾酮A及香豆素對阿茲海默氏症的可能治療效果，先前的研究透過化學修飾合成五種可抑制第三型小腦萎縮症polyQ蛋白聚集及幫助tau蛋白摺疊的衍生物。本研究首先以生化實驗檢測甘草查爾酮A、香豆素及五種合成衍生物捕捉自由基及抑制Aβ 聚集之能力。接著利用誘導表現Aβ-GFP之293/SH-SY5Y細胞，檢測待測化合物降低Aβ錯誤折疊及神經保護作用。在檢測的化合物中，衍生物LM-031細胞毒性最低，且具有自由基捕捉能力及Aβ聚集抑制能力，並可降低Aβ-GFP 293細胞中Aβ的錯誤折疊及相關的活性氧化物、凋亡蛋白酶-3活性，及促進Aβ-GFP SH-SY5Y細胞神經突生長。LM-031、甘草查爾酮A及香豆素可增強熱休克蛋白HSPB1表現，來增加Aβ-GFP融合蛋白溶解度，並正調控轉錄因子NRF2，來促進抗氧化反應元件依存的NQO1及GCLC表現。此外，在Aβ-GFP SH-SY5Y細胞中，LM-031、甘草查爾酮A及香豆素皆可增加與細胞存活、生長及/或抗凋亡相關因子的表現，如腦源性神經滋養因子BDNF、cAMP效應元件結合蛋白CREB、B细胞淋巴瘤蛋白-2 BCL2、胞外訊息調節激酶(ERK) 1/2、AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1 (AKT)等。本研究結果顯示甘草查爾酮A、香豆素及新穎查爾酮-香豆素雜合物LM-031可降低Aβ聚集及神經保護，提供臨床上阿茲海默氏症治療新的參考策略。 關鍵字：阿茲海默氏症，β-澱粉樣蛋白，查爾酮-香豆素雜合物，抗氧化，抗凋亡。