Browsing by Author "王薏婷"

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    以小鼠及細胞模式探討ATXN8OS過量表現之影響
    (2008) 王薏婷; Yi-Ting Wang
    脊髓小腦萎縮症第八型是一種漸進性的神經退化疾病，其致病的原因是由於染色體13q21上的ATXN8OS (又稱作SCA8,或KLHL1AS)基因在3’端外顯子的CTG三核苷酸不正常擴增所造成。目前對於此疾病的詳細致病機轉尚未了解，早期相關文獻指出ATXN8OS基因並不具有轉譯蛋白的功能，而可能是以anti-sense RNA影響對應股的KLHL1基因表現功能；然而最近文獻指出ATXN8OS的反譯股ATXN8，或許會轉譯出polyQ蛋白質，而polyQ蛋白質也正是許多型脊髓小腦萎縮症的致病原因；另外，也有研究指出在ATXN8OS基因上CTG三核苷酸擴增區域前，可能具有IRES活性，而使得此三核苷酸擴增轉譯出polyL毒性蛋白質。為了更進一步去了解ATXN8OS致病的分子機制，我們因而建立了ATXN8OS的轉殖小鼠模式。利用原核胚顯微注射的方法，將人類ATXN8OS基因帶有正常範圍(22)及致病範圍(150)兩種CTG擴增的基因片段，並連接了綠螢光報導基因，藉由NSE啟動子表現在小鼠的神經系統，以進一步了解CTG擴增對於小鼠造成的影響。從實驗結果中，我們發現帶有致病CTG擴增的轉殖小鼠，在小腦中有神經受損及缺失的情況發生，此外藉由行為測試也觀察到小鼠的異常行為，我們同時也將相同的基因架構轉殖進大鼠嗜鉻細胞瘤細胞株(PC12)，建立離體的模式，藉此平臺可快速觀測ATXN8OS過度表現會對於神經細胞所產生的影響；從實驗中我們也發現到帶有致病範圍CTG擴增的細胞，在低血清及神經生長因子的分化刺激下，比正常的細胞更容易死亡，且其神經分化的能力也較差，由這些研究結果，我們發現不管ATXN8OS過度表現在離體及活體內均造成神經傷害，這些結果將有利於在相關疾病的基因及藥物治療研究之應用。
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