Browsing by Author "Yung-Fu Chen"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 1 of 1
  • No Thumbnail Available
    Item
    Wnt-EGFR訊息傳遞途徑動力學計算研究暨抑制劑效應模擬
    (2012) 陳永富; Yung-Fu Chen
    Wnt-EGFR 訊息傳遞途徑是已知與細胞增殖、分化和凋亡有很大的相 關性。在許多癌症裡，發現這些訊息傳遞路徑的異常情形。我們利用電 腦模擬的方法，計算此兩個訊息傳遞路徑的動力學模型，來幫助我們了 解這些訊息傳遞路徑的幾個效應。 以現有的模型為基礎，根據此訊息傳遞途徑的動力學效應，以及相 關的實驗數據來擴充模型。首先，我們增加一條強度合理的負回饋路徑 到兩個不同模型的EGFR 路徑中，當ERKpp 對Raf-1 抑制方程式中K1 值在0.01-10 的區間時，計算結果顯示，此路徑對兩個不同模型中的 ERKpp 濃度有不同效應。路徑中含有Braf 的模型，此負回饋路徑在模型 中無法扮演有效抑制ERKpp 濃度的角色。反之路徑中沒有Braf 的模型， 此負回饋路徑可以有效使ERKpp 濃度表現降低。第二，加入EGFR 與 Wnt 路徑之間的交談(crosstalk)反應路徑，若為正回饋路徑，當β-catenin 無過度表達時，其促使未知因子Y 的濃度大小對於ERKpp 活化濃度扮演 開關效應(switch-like)的行為。若為負回饋路徑，因較強的負回饋效應， 使得Wnt 訊號刺激期間的ERKpp 活化濃度有大幅度震盪的行為，Wnt 訊號結束後ERKpp 濃度迅速降回低點。 iii 此外，我們添加蛋白激酶抑制劑，探討其對磷酸化ERK 表現的效應。 以Wnt 訊號短暫刺激後，以及β-catenin 過度表達造成的ERKpp 濃度失 調時，其濃度被抑制的差異，比較抑制效果。加入單一抑制劑對多個蛋 白激酶同時抑制，其模擬結果顯示，同時對多個蛋白激酶抑制且抑制強 度相同時，因為數個被抑制者會競爭抑制劑的濃度，所以其抑制效果比 單一抑制劑對Raf-1 單獨抑制時差，效應差距最大時，減少的ERKpp 濃 度為單獨抑制Raf-1 時的1/6 倍。單一抑制劑單獨抑制Raf-1 為較佳抑制 效果，可以利用模擬結果探討抑制劑選擇性問題。 加入多個抑制劑時，兩個抑制劑分別抑制Raf-1 及MEK 時，對Raf-1 與MEK的抑制劑兩者濃度比例大於1.5 倍時(濃度總合同單一抑制劑的濃 度時)，比起單一抑制劑同時抑制Raf-1 與MEK 且強度相同時，有較好的 抑制效果使ERKpp 表現有明顯的降低。因此兩個抑制劑分別抑制Raf-1 及MEK，且增加Raf-1 抑制劑的濃度時有較佳的抑制效果。 這些結果使我們加深了解兩訊息傳遞路徑，同時對未來多目標蛋白 激酶抑制劑的設計是有幫助的。