理學院

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學院概況

理學院設有數學系、物理學系、化學系、生命科學系、地球科學系、資訊工程學系6個系(均含學士、碩士及博士課程),及科學教育研究所、環境教育研究所、光電科技研究所及海洋環境科技就所4個獨立研究所,另設有生物多樣性國際研究生博士學位學程。全學院專任教師約180人,陣容十分堅強,無論師資、學術長現、社會貢獻與影響力均居全國之首。

特色

理學院位在國立臺灣師範大學分部校區內,座落於臺北市公館,佔地約10公頃,是個小而美的校園,內含國際會議廳、圖書館、實驗室、天文臺等完善設施。

理學院創院已逾六十年,在此堅固基礎上,理學院不僅在基礎科學上有豐碩的表現,更在臺灣許多研究中獨占鰲頭,曾孕育出五位中研院院士。近年來,更致力於跨領域研究,並在應用科技上加強與業界合作,院內教師每年均取得多項專利,所開發之商品廣泛應用於醫、藥、化妝品、食品加工業、農業、環保、資訊、教育產業及日常生活中。

在科學教育研究上,臺灣師大理學院之排名更高居世界第一,此外更有獨步全臺的科學教育中心,該中心就中學科學課程、科學教與學等方面從事研究與推廣服務;是全國人力最充足,設備最完善,具有良好服務品質的中心。

在理學院紮實、多元的研究基礎下,學生可依其性向、興趣做出寬廣之選擇,無論對其未來進入學術研究領域、教育界或工業界工作,均是絕佳選擇。

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    以第十七型脊髓小腦運動失調症小鼠模式探討ERK活化與Purkinje神經細胞退化之相關性
    (2020) 林佳薇; Lin, Chia-Wei
    脊髓小腦共濟失調第十七型(SCA17)是常染色體顯性遺傳小腦共濟失調的一種亞型,是由TATA結合蛋白(TBP)基因中CAG / CAA重複序列的異常擴展所引起。SCA17的臨床特徵是漸進性共濟失調、痙攣、舞蹈症、類帕金森症和認知障礙。而於神經病理上,以小腦萎縮、Purkinje細胞丟失和神經膠質增生為SCA17疾病常見之特徵,並且最終導致共濟失調和行為障礙。實驗室先前已經建立了SCA17轉基因小鼠,以研究異常的TBP聚集體如何誘導SCA17病理作用。在這項研究中,我們主要分析了4-8周大的小鼠,即疾病發作的起始年齡。 我們發現在4週齡大SCA17轉殖基因小鼠中,出現了Purkinje細胞減少,Purkinje細胞核中出現TBP蛋白的累積和小膠質細胞活化。研究尚發現自6週齡大SCA17轉殖基因小鼠,開始發生Purkinje細胞退化情況,亦同時出現星形膠質和Bergmann膠質細胞的增生,並且觀察到在增生的星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中, ERK有被顯著活化之現象。而6週齡大的SCA17轉基因小鼠,也表現出步態紊亂與運動不協調的情況。進一步確認Purkinje細胞死亡的分子機制,6週和8週齡大的SCA17轉基因小鼠中,Bax / Bcl2比例,活化態的caspase-3和89 kD片段的PARP都有顯著增加。綜和上述,SCA17小鼠自6週齡開始,步態異常及運動不協調的表現與神經病理發病的機制在時序上是相呼應的。我們的研究表明活化的pERK是存在星形膠質細胞和Bergmann膠質細胞中,並且可能導致SCA17小鼠小腦神經發炎現象及神經元凋亡。 此外,我們篩選出了一種GSK3β潛力抑制劑PHA-767491,也已知是一種Cdc7 / CDK抑制劑。我們發現PHA-767491透過抑制神經炎症機制對蛋白質聚集相關疾病,如AD、SCA17各種模式均產生了神經保護作用。在SCA17小腦初代細胞培養和器官切片培養中,給予PHA-767491能降低神經膠質細胞的增生。在SCA17小鼠的動物模型中,給予PHA-767491亦可改善步態異常和降低了神經炎症情況,根據以上結果,我們認為聚焦在抑制神經炎症的途徑,可能是一種治療SCA17疾病的潛在策略。
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    評估SAHA及L-BMX對SCA17小鼠之治療潛力
    (2012) 許振銘; Chen-Ming Hsu
    脊隨小腦萎縮症第十七型(SCA17)是一種晚發型的神經退化性疾病,造成疾病的原因是因為人類第六對染色體上面TATA-box binding protein (TBP) 這個基因有不正常CAG/CAA三核甘酸擴增的現象,進而導致轉譯出對於細胞有毒的polyQ蛋白,而使得中樞神經性統的細胞死亡。SCA17臨床上的病症類似於漢丁頓是舞蹈症(HD),病人會有運動失調、肌張力不足、認知障礙、精神疾病、失智症及舞蹈症等等。 目前有一些治療的方針是針對基因的調控做標的,像是核染色質的乙烯化,就廣泛的被應用在癌症的研究上。在先前的研究中,不管是在動物體或是細胞研究中,組蛋白去乙烯酶的抑制物(HDACi)被發現具有神經保護的功效,因此我們想研究這個治療方式是否也是有利於SCA17的治療,我們選用了兩支抑制物,SHAH是臨床上已經在使用的藥物,以及另一支新穎的HDAC抑制物L-BMX。 在我們的結果中顯示,長期投予這兩支HDAC抑制物,對於SCA17皆有輕微的治療成效,在病理組織切片的分析中,我們發現投予藥物後,小鼠腦部發炎的情況有顯著的改善,而小鼠運動行為分析上,在比較和緩的分析實驗中,我們可以看到小鼠的步伐以及平衡木上的平衡測試,也都有輕微改善的結果。因此,這兩支藥物確實對於SCA17小鼠的治療有輕微的成效。 此外,我們也另外做了SACA17小鼠早期的病理分析以及小腦中各種細胞的超微結構觀察,發現Purkinje cell細胞除了細胞核有不規則萎縮的情況外,在軸突的部分也有明顯的結構鬆脫,可能會進而導致訊號傳遞的失常及細胞死亡;另外我們也發現早期小鼠腦部發炎的狀況,也可能引起神經細胞的壓力而導致其死亡。
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    第十七型脊髓小腦共濟失調症(SCA17)細胞模式的新穎化合物篩檢及氧化壓力研究
    (2011) 黃詩涵; Shih-Han Huang
    第十七型脊髓小腦運動失調症(spinocerebellar ataxias 17,簡稱SCA17)是起因於TATA-box binding protein (TBP)基因上的CAG三核苷重複序列重複擴增,導致轉譯出異常的polyQ蛋白。在正常人族群中polyQ蛋白重複的數目約25到42之間,而SCA17疾病的患者polyQ蛋白重複數目擴增至43到66之間。polyQ蛋白擴增會造成多胜肽的構型改變,促使蛋白質錯誤摺疊和聚集(aggregation),並進ㄧ步形成不溶性的蛋白包涵體(inclusion)。隨著對疾病致病機轉的瞭解增加,也使疾病治療的發展有很大的進展。本論文即建立表現EGFP標記、polyQ擴增的TBP N端蛋白的293細胞,處理合成的indole、quinoxaline化合物(由化學系姚清發和陳焜銘老師所提供),藉計算包含聚集物的細胞的比例,及不溶性TBP-EGFP融合蛋白定量,來檢測化合物對抑制polyQ蛋白聚集的效果。結果顯示338化合物降低融合蛋白聚集的程度比SAHA略好(64.3% vs. 66.1%;70.7% vs. 77.4%)。而且338的IC50 (396 μM)遠高於SAHA (31.4 μM),可能作為未來發展治療SCA17疾病的參考藥物。此外,由於擴增的polyQ蛋白會造成氧化壓力,增加粒線體功能損傷,本研究亦利用年齡與性別配對的淋巴細胞株,來檢測氧化壓力在SCA17疾病上扮演的角色,結果發現SCA17病人細胞較正常人細胞對氧化壓力的耐受性差。 關鍵字:第十七型脊髓小腦運動失調症、polyQ蛋白、氧化壓力
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    第十七型脊髓小腦共濟失調症 (SCA17)體外之藥物篩檢模式暨TBP與HMGB1蛋白質交互作用之研究
    (2010) 楊淑婷; Shu-Ting Yang
    脊髓小腦共濟失調症(SCAs)中的第1、2、3、6、7、17型和亨丁頓氏舞蹈症(HD)等神經退化性疾病,起因於特定基因上不正常的polyQ擴增,導致蛋白質的構型改變,在細胞中產生聚集(aggregation),並透過不正常的蛋白質交互作用,影響細胞的功能。第17型SCA (SCA17)是由於位在TATA binding protein (TBP)基因上的CAG三核苷不正常擴增所導致。TBP為一轉錄起始因子,會與其他蛋白因子交互作用來調節基因的表現。TBP N端區域的polyQ長度,正常人約在25到42間,病人約在43到66間。本研究的第一目的為探討polyQ擴增是否會影響TBP和HMGB1的結合。利用原核E. coli及真核HEK293T表現的蛋白質,分別以石英晶體微量天平(QCM)與GST pull down方法,分析HMGB1與TBP蛋白間的交互作用,結果發現TBP蛋白上polyQ長度的增加,會減弱其與HMGB1蛋白的交互作用。真核HEK293T的HMGB1與TBP共表現及免疫共沉澱實驗,亦顯示TBP與HMGB1的交互作用,隨polyQ長度的增加而減弱。本研究的第二目的為藉測量thioflavin T與擴增polyQ結合產生的螢光量變化,來篩選可能抑制polyQ聚集的化合物。與剛果紅相較,所篩選的31種化合物抑制polyQ聚集的效果皆不顯著。
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    脊髓小腦運動失調症第十七型:微生物模型之藥物篩選
    (2009) 史哲維; Che-Wei Shih
    摘要 目前已知道有十種遺傳性神經退化疾病為多麩醯胺 (polygluta- mine, poly-Q)相關的疾病,其中第十七型脊髓小腦萎縮症 (SCA 17),起因於染色體6q27位置上的TBP基因之轉譯區中,發生CAG三核苷酸重複擴增所導致。因此SCA17的可能分子致病機制為:突變的TBP蛋白質上具有延長的poly-Q片段,導致蛋白質結構錯誤摺疊及聚集,最後形成不溶性的包涵體,因而造成細胞死亡。已知在活體 (in vivo)和試管內 (in vitro)實驗中也可以發現,抑制錯誤延長性poly-Q片段的蛋白聚集,可以抑制poly-Q相關疾病的產生。本研究建立TBP-Lac Zα 融合蛋白於大腸桿菌中的表達系統,藉由β半乳糖苷酶之α互補作用,建構出微生物快速藥物篩選系統,以期加速相關藥物的開發。質體建構方面,是以pGEX 質體為基礎建構數種蛋白表達質體,包括帶有不同延長poly-Q的pGEX-TBP-lac Zα以及pGEX-Lac Zα重組質體。蛋白表達方面,將相關質體轉型至數種大腸桿菌 (E. coli),以藍白篩選的方式,找出合適的菌種與表達條件,用以表達可溶性的短延長TBP蛋白 (培養液呈藍色)、及不可溶性長延長TBP蛋白 (培養液呈白色)。利用表現型分析、基因型分析、蛋白質電泳、西方轉漬分析以及β半乳糖苷酶活性分析,確立藥物篩選系統的可行性並驗證之。結果發現JM109大腸桿菌表達系統符合篩藥條件 (即pGEX-Lac Zα呈藍色、pGEX-fTBP40Q-Lac Zα呈白色),故pGEX-fTBP40Q-Lac Zα/JM109可以作為篩藥模式。藥物篩選方面,目前以具有潛力之藥物 (例如海藻糖與剛果紅)做測試,結果發現這兩種藥物似乎無法抑制不可溶性長延長TBP蛋白凝集。本篇論文提供一種可以大量快速進行SCA17藥物篩檢的微生物模式,新穎的合成藥物仍在持續篩檢中,以找出有效抑制不可溶性長延長TBP蛋白凝集之藥物以供細胞及動物模式做進一步的藥物測試。
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    熱休克蛋白過度表現及氧化壓力對SCA17細胞模式影響之研究
    (2009) 王品蓉; Pin-Rong Wang
    脊髓小腦運動失調症(spinocerebellar ataxias,簡稱SCAs)為體染色體顯性遺傳的神經退化性疾病,有超過28種的亞型。其中的遺傳性第十七型脊髓小腦運動失調症(SCA17)與染色體6q27位置TATA binding protein (TBP)基因的CAG三核苷重複擴增相關。突變的TBP蛋白具有延長的聚麩醯胺(polyQ)片段,可能導致蛋白質結構錯誤摺疊及聚集,而polyQ擴增造成的氧化壓力與疾病形成有關。當細胞處於氧化壓力下,會提升熱休克蛋白的表現,如HSPA5、HSPA8和HSPB1等監護蛋白(chaperones),以便抵抗氧化壓力所造成的傷害。監護蛋白可經由穩定錯誤摺疊蛋白的結構,降低聚集的生成,來緩和polyQ突變蛋白的毒性。藉由熱休克蛋白和氧化壓力與SCA17的關連性做探討,我們可以更瞭解SCA17的致病機轉,有助於疾病的改善或治療策略的發展。藉誘導式細胞模式的建立,本篇研究結果顯示擴增polyQ的TBP蛋白聚集在細胞核中,且細胞週期呈現較高的sub G1%。表現擴增polyQ的TBP使細胞活性氧分子產量增加,且對staurosporine處理的敏感度提升及缺血清的耐受度下降。短暫表現TBP的細胞模式顯示,HSPA5、HSPA8和HSPB1的過度表現可以降低聚集的生成。
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    兩個TBP結合蛋白-HMGB1和p53參與聚麸醯胺擴增誘導的神經病變
    (2009) 王孝文; Shiao-Wen Wang
    脊髓小腦萎縮症第十七型是由於 TATA-box binding protein (TBP) 基因外引子上CAG三核苷酸異常擴增所導致。TBP普遍且廣泛表現在所有型態的細胞,但其N端聚麸醯胺的擴增造成的病理徵狀卻只出現在小腦、皮質等中樞神經。前人的研究顯示人類High mobility group box 1 (HMGB1)和果蠅Dorsal switch protein 1 (DSP1) 在結構上有高度同源性,並且在RNA聚合酶II轉錄上扮演抑制子的角色。HMGB1和DSP1能夠直接和TBP的N端麸醯胺豐富的區域結合,並和結合在TBP上的DNA形成穩定的三元複合體,分別藉由干擾TFIIB和TFIIA與TBP結合,抑制RNA聚合酶II轉錄的啟始階段。本研究的主要目的,在SCA3、SCA17以及HD疾病的果蠅模式下,探討HMGB1和DSP1和聚麸醯胺擴增的蛋白質間交互作用。我們推測,突變的聚麸醯胺蛋白直接和HMGB1結合,並把HMGB1隔離在核內包涵體(intranuclear inclusions),而HMGB1的功能喪失,使得轉錄功能的喪失,使得活化轉錄功能的失調,導致細胞凋亡以及神經退化病徵。在研究中我們發現過度表現果蠅內生性DSP1干擾了正常的TBP的功能,而過度表現HMGB1則對TBP沒有影響,顯示DSP1和HMGB1雖然具有高度同源性,但在轉錄中扮演的角色不完全相同。另一方面,我們發現補充DSP1和HMGB1 可以顯著的減輕全長的TBP109Q,或是截斷型的聚麸醯胺蛋白如:TBP-109Q NTD、MJD-78Q和Htt-97Q所造成的神經退化。這意味著這些異常擴增的聚麸醯胺蛋白能夠直接與HMGB1作用,並將之隔離在蛋白質聚合體 (aggregates),而HMGB1喪失的功能可能是聚麸醯胺疾病的致病的普遍原因之一。同時過度表現DSP1和HMGB1增加了和變異的聚麸醯胺蛋白結合的機會,也減少了聚麸醯胺蛋白捕捉其他轉錄因子的數量,使得部分失調的轉錄功能可以恢復。
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    脊髓小腦運動失調症:SCA2、SCA14的遺傳檢測及擴增SCA17 TBP蛋白與HMGB1蛋白的交互作用分析
    (2007) 陳襄銘; Hsiang-Ming Chen
    脊髓小腦運動失調症(Spinocerebellar ataxia;簡稱SCA),為一種異質性的神經退化性疾病,大部分起因為特定基因上三核苷重複擴增的結果,患者在小腦、腦幹、脊髓以及週邊神經系統會出現漸進式的退化現象。現在已知的脊髓小腦運動失調症約有28種亞型,本研究第一部份將重點放在屬於三核苷重複擴增的第二型(SCA2)以及不屬於三核苷重複擴增的第十四型(SCA14)的遺傳分析。這兩型的致病原因分別為Ataxin-2基因的CAG三核苷重複擴增和protein kinase Cγ (PRKCG)基因的突變。首先會對長庚醫院神經內科所提供的正常人(179位)、運動失調症(ataxia)患者(15位)、帕金森氏症(Parkinson's disease)患者(137位)、失智症(dementia)患者(124位)、震顫(tremor)患者(84位)及其他神經疾病患者(舞蹈症、肌張力異常症等,41位)進行SCA2 CAG三核苷重複擴增的分子檢測,結果並未發現任何Ataxin-2 CAG重複擴增的等位基因。在SCA14的遺傳分析方面,利用PCR增幅及DNA定序,檢視了30位帕金森氏症徵候群(Parkinsonism)患者PRKCG基因最常被報導發生突變的表現子(exon) 4及5,結果亦未發現任何突變。本研究的第二部份著重在分析SCA17 TBP蛋白與HMGB1蛋白的交互作用。首先製備包含20、45、61個麩醯胺的N端TBP (nTBP-Q20/Q45/Q61)及全長TBP (fTBP-Q20/Q45/Q61)的GST融合蛋白,再利用石英晶體微量天平(Quartz Crystal Microbalance)來量測TBP重複擴增對其與HMG1分子間交互作用的影響,結果發現N端TBP或全長TBP與HMG1之間的交互作用相同,但不同polyQ長度之TBP蛋白與HMG1之間的交互作用不同,其中以nTBP-Q45的結合力最強(ΔHz = 13.0),nTBP-Q61的結合力最弱(ΔHz = 4.3)。故推測HMGB1可能和TBP的polyQ部位結合。
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    以SCA17小鼠系統評估對於polyQ疾病有潛力的HDAC抑制劑
    (2014) 孫定中; Ting-Chung Sun
    脊髓小腦萎縮症(Spinocerebellar ataxia, SCA),是群異質性體染色體顯性遺傳的神經退化性疾病,主要病徵包括共濟失調、癡呆、肌張力障礙及癲癇等,病理特徵主要是小腦萎縮。第17型脊髓小腦萎縮症(SCA17)是由於在TATA-binding protein (TBP)基因上有過度重複擴增的CAG/CAA序列重複所引起的一種多麩醯胺酸(polyglutamine, polyQ)疾病,TBP是三種RNA聚合酶轉錄起始的重要轉錄因子,多麩醯胺酸過長造成蛋白質錯誤折疊而堆積,並進而引發細胞損傷及退化,尤其以小腦的Purkinje cell特別明顯。組織蛋白去乙醯酶(Histone deacetylase, HDAC)會將組蛋白之乙醯基團移除而讓組蛋白更緊密的與DNA結合,抑制基因的轉錄,造成許多疾病,組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)可以改善轉錄的抑制,並在一些神經退化性疾病中扮演神經保護的角色,我們建立SCA17小鼠小腦的初級細胞培養和小腦切片培養來篩選HDACi,並將有潛力的化合物進行動物行為實驗。在SCA17小鼠小腦的初級細胞培養中我們發現NC105和NC109可以增加Purkinje cell的神經突生長(neurite length),在SCA17小鼠小腦的體外切片培養也看到TBP聚集有明顯的下降,因此用NC105和NC109進行小量動物行為的預試驗,我們發現SCA17小鼠的體重並沒有明顯受到藥物之改變,運動平衡改善上,NC105和NC109組別的小鼠在rotarod停留的時間有增加的趨勢,病理上我們發現SCA17小鼠Purkinje cell退化情形有得到改善,同時Histon H3與Histon H4乙醯化程度有明顯提高,我們也發現給予NC105和NC109的SCA17小鼠Purkinje cell TBP聚集的情形有明顯改善,因此我們認為NC105和NC109能抑制HDAC以改善轉錄的異常。進入了大量動物行為實驗之後,NC105及NC109之處理並不影響小鼠體重,也不影響小鼠的焦慮,但改善小鼠的運動協調能力,同時增加HSP的表現,NC109更能有效降低TBP不正常聚集,因此我們認為NC105和NC109是有潛力改善SCA17小鼠病徵的HDACi。
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    以SCA17小鼠小腦切片培養及基因轉殖鼠評估HDAC抑制劑對SCA17之效果
    (2013) 陶育晨; Yu-Chen Tao
    脊髓小腦萎縮症第十七型 (SCA17) 是一種多麩胺酸造成的神經退化性疾病,是由於在TATA-box binding蛋白基因 (TBP基因) 上有不正常的CAG三核甘酸的擴增,造成TBP蛋白不正常摺疊並聚集在細胞當中,進而產生毒性。在SCA17的病徵上,目前有發現到有運動能力失調、運動功能障礙、認知功能失常等情形。TBP的主要功能是在細胞中啟動轉錄功能,組蛋白去乙醯化酶抑制劑 (HDACi) 可促使基因進行轉錄,因此被引用當作治療SCA17的藥物有其潛力。我們測試了多種HDACi化合物,當中發現LBH589可以在SCA17小腦組織培養上有效地降低TBP蛋白的聚集,然而在活體的實驗上發現LBH589不能有效改善SCA17運動失調的現象。此外,小鼠的食慾以及中樞神經系統發育可能會受到LBH589刺激而造成遲緩。因此,目前我們的活體實驗證據並無法說明LBH589對SCA17之治療是有幫助的。